导 读
取代的1H-四唑是药物化学中有价值的构建块,它在生物活性化合物中具有重要特征,例如在真菌CYP51抑制剂奎尔塞康唑,硫醇羧酸盐抑制剂DB02706和抗生素头孢唑林中。
然而由于四唑类产物在传统设备中合成路径的复杂性与挑战性,限制了其在药物化学实验室中的广泛应用与探索。
图1. (A) 生物活性化合物中的单取代四唑异构体;(B) 1-取代-1H-四唑的合成方法
中东欧地区最大的制药和生物技术企业之一的吉瑞医药(Gedeon Richter Plc.)János Éles团队开发了一种新的连续流策略,可以在几分钟内从初级胺安全地获得四唑,并且证明了该方法的普适性,更是*次成功合成了新型四唑产物,为药物化学领域带来了新的思路。
实 验 研 究
01
苄胺类底物:克服能垒,提升产物收率
反应体系构建:首先,研究人员使用苄胺(4a)作为反应模板的底物,使用TMSN3作为叠氮试剂,在原甲酸三甲酯(TMOF)参与下,反应生成目标产物四唑(5a)(图2A)。然而,对反应液的分析表明, 5a只是反应的次要产物,副产物为起始原料的衍生物甲脒(6)和甲酰胺(7),前者的含量更高(图2B)。
图2. (A)连续流合成四唑的示意图(B)苄胺参与反应中形成的副产物
热力学与动力学分析:经过对反应能的理论分析计算,确定四唑(5a)是热力学上*稳定的产物,但可能需要克服较高的能垒,这使得热力学上不太稳定的副产物(6和7)能够作为动力学产物形成。
优化策略:基于以上结果,研究人员对实验参数优化集中在探索温度和停留时间(图3)对四唑形成的影响上:
在反应温度150℃,反应停留时间15min时,产物收率能够达到最高
转化率和选择性稳定,收率为84%(1.73g,384 mg/h产能)
将优化的反应条件运行数小时证明该方法的稳健性,因为转化率和选择性是恒定的,收率为84%(1.73g,384 mg/h产能)。
图3. 苄胺制备四唑反应参数的优化
适用性:研究人员研究了该优化条件对不同取代苄胺的适用性(图4)。
图4. 苄胺在连续流合成四唑中的应用范围
反应条件:0.5 M 底物浓度,1.5 mL 反应器体积,133 μL/min流速,3.6 当量 TMOF,3 当量 TMSN3,2.4 mmol 规模,未单独优化,显示的是分离产率。a经过 4.5 小时反应后的分离产率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。
02
芳香胺2-氯苯胺类底物:低温策略优化产品收率
当研究人员将苄胺底物优化的条件用于芳香胺2-氯苯胺(10c)时,观察到收率显著下降。
对反应混合物的分析表明,这是由于形成了不同的副产物,鉴定为起始原料的N-乙酰基(8)和N-甲基氨基甲酸酯(9)衍生物(图5)。
图5. 2-氯苯胺反应生成的副产物
热力学理论分析:研究团队理论计算出的反应能与实验结果非常一致,表明在这种情况下,副产物(8和9)在热力学上比目标四唑产物更有利。因此,在较低温度下实现了副产物形成的抑制和更好的产品收率(图6)。
图6. 2-氯苯胺制备四唑反应参数的优化
实验验证:在反应温度为100℃,反应停留时间8min时,获得了良好的收率和选择性。
广泛适用性:新条件被应用于具有不同官能团的芳香胺(图7),卤素(11c,11j)、醇(11l)、醚(11d,11e,11m)、酯(11g)和胺(11i)取代基相应的四唑均取得了良好的收率。
图7. 苯胺衍生物在连续流合成四唑中的应用范围
03
计算辅助优化以及连续流安全评估:
脂肪族胺与杂环芳族胺四唑化反应条件的精准应用:研究人员将该方法进一步应用于脂肪族胺和杂环芳族胺(图8)。
图8. 脂肪族和杂环芳香族衍生物在连续流合成四唑中的应用
根据一些初步实验和可能产物的计算相对能量,脂肪族胺的反应活性更接近苄胺,而杂环芳族胺的反应活性与芳香胺相似,基于这种计算辅助分类,分别将苄胺(4a)或2-氯苯胺(10c)的优化条件应用于脂肪族胺或杂环芳族胺。
实验结论
作者研究团队设计了一种一步法、无催化剂连续流工艺,安全快速的合成1-取代-1H-四唑。
计算辅助实验优化策略:研究团队深入理解了反应机理及热力学因素对工艺过程的微妙影响,进而精准优化了合成苄基四唑(5a)与1-(2-氯苯*)-1H-1,2,3,4-四唑(11c)的关键反应参数,并通过实验验证了其有效性。
连续流合成方法普适性:已成功拓展至制备多种取代类型的苄基、芳香族、杂环芳香族及脂肪族四唑,展现了其广泛的应用潜力。
参考文献:
Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 9, 3685–3690
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